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      艾滋病疫苗研究何去何從
      2009-09-03
               1983年,科學家們發現人免疫缺陷病毒(HIV)是導致艾滋病的原因,自此開始了對艾滋病疫苗20多年的“追求”。時至今日,關于艾滋病疫苗研究的進展仍十分緩慢。針對相繼宣告失敗的臨床試驗,科學家們于近日提出,關于艾滋病疫苗的研究可能需要重返“基礎”。
        · 艾滋病疫苗研發無法遵循傳統思路
        · 艾滋病疫苗以細胞免疫途徑為靶向
        · 艾滋病疫苗的研發需要更多基礎研究成果支撐
        
        HIV給疫苗研究出難題
        幾個月前,美國領導的一項關于艾滋病疫苗的大型臨床試驗(STEP試驗)宣告終止,使得艾滋病疫苗研究面臨“重回基礎”的困境。
        為預防病毒感染所致的疾病,人們成功地研制出了對抗麻疹、流感的疫苗,卻為何在艾滋病面前束手無策?HIV其獨特的蛋白質外殼(包膜)包被了HIV表面可以與抗體結合的位點。這使得體液免疫的抗體不容易識別并攻擊HIV。在HIV感染早期,殺傷T細胞可以識別HIV表面的蛋白序列并攻擊該病毒,但是由于HIV的高突變性,它很快可以逃脫殺傷T細胞的“追捕”。以往人們研制疫苗都是通過使用滅活病毒株或減毒病毒株來刺激人體的免疫系統,使得免疫細胞能夠識別(主要通過識別其表面蛋白序列)并殺死這些病毒。但HIV的高突變性使得其表面蛋白質序列多變。而減毒HIV注入人體仍然可能導致感染。這些都使得科學家們在研究艾滋病疫苗時不得不另辟蹊徑。
        艾滋病疫苗研究傾向細胞免疫途徑。經過各種嘗試,研究者認為,以細胞免疫為靶向的疫苗可能最有希望。
        DNA疫苗
        1989年,研究者將HIV遺傳物質DNA與質粒DNA結合,研制出了DNA疫苗,但是只能引起的較弱的免疫反應。隨后,研究者發現,先給予猴DNA疫苗(初次免疫),幾周后再給予病毒載體疫苗(加強免疫),免疫效果強于單用其中的任一種。但在Ⅰ期臨床試驗中,該方案宣告失敗。目前研究者正在探索,將DNA疫苗與細胞因子或免疫佐劑聯用是否能夠加強該類疫苗的免疫效果。
        活病毒載體疫苗
        活病毒載體疫苗將HIV病毒基因克隆進無害的病毒內,通過該病毒侵染細胞刺激免疫應答。這類疫苗的效果很大程度上取決于病毒載體的屬性,包括其所能攜帶的外界DNA、侵染宿主細胞類型和復制能力等。
        一種以腺病毒為載體的疫苗(MRKAd5)曾進入臨床試驗(STEP試驗),宣稱能夠顯著降低人群的感染率和感染者體內病毒載量。但在今年2月舉行的第15屆逆轉錄病毒和機會性感染大會(CROI)上,來自美國加州大學舊金山分校的Buchbinder介紹了處于臨床Ⅱb期的STEP試驗分析結果。該疫苗在2007年9月被停止接種,因為分析顯示,接種該疫苗增加人對HIV的感染危險。
        多肽疫苗
        多肽疫苗包含HIV蛋白中的部分多肽,這比用整蛋白要便宜和簡單,而且能解決HIV突變帶來的免疫難題。理論上,該類疫苗可以使得免疫系統識別含有某個多肽序列的所有HIV病毒株,無論其表面蛋白是否相同。
        這類疫苗方案曾因為引起的免疫應答微弱被研究者淘汰。但近年,法國科學家將多肽與脂肪分子雜交,大大提高了這類疫苗的免疫原性(AIDS Res Hum Retroviruses 2000, 16: 655)。目前一種脂多肽疫苗正處于Ⅱ期臨床試驗中。
        但是在這類疫苗的研發中,研究者需要選擇將HIV的哪部分多肽選入——選少了可能導致疫苗的免疫效果低下,選多了增加成本,而且帶來更多研制困難。
        艾滋病疫苗研究的前景
        20多年來,有75種艾滋病疫苗進入了臨床試驗,只有3種疫苗“堅持”到了大規模有效性臨床試驗的階段。目前,尚沒有一種艾滋病疫苗被證明有效。
        更少臨床試驗
        來自新英格蘭艾滋病研究中心的Desrosiers認為,現在開展臨床試驗,花費巨大,然而收效甚微。這些臨床試驗相繼宣告失敗,很可能使得志愿者對后續進入臨床試驗的疫苗失去信心。
        更多基礎研究
        來自美國賓夕法尼亞大學的Nathanson提出應加強基礎研究。他提出HIV包被蛋白的突變種類是有限的,可以通過研究嘗試找出每一種突變的類型。
        除了人類以外,只有大猩猩能被HIV感染,但是不會發展成艾滋病。猴類可以被猴免疫缺陷病毒(SIV)感染,引發類似艾滋病的疾病。科學家將SIV與HIV雜交,得到了名為SHIV的病毒。目前的研究都通過用SHIV感染恒河猴的模型來判斷艾滋病疫苗的有效性。將來如果能有更加完美的動物模型,可能減少臨床試驗的失敗率。
        一些基礎研究得出的新發現可能給艾滋病疫苗研發帶來啟示。美國學者發現人體細胞內存在天然的抗病毒因子,名為tetherin。顧名思義,該蛋白能夠將新合成的HIV束縛(tether)在其侵染細胞的表面,從而阻止進一步感染(Nature 2008,451:425)。美國塔夫茨大學的Coffin認為,該研究提出了預防艾滋病的全新機制。
        (阿信  來源:中國醫學論壇報 )
       
       
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