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      抗艾滋病藥物研究:當前的策略與未來的趨勢
      2016-01-22
          
        

      說明: http://www.biotech.org.cn/manage/Tpl/default/Public/Uploads/2016-01-11/7d7dd6b0e63c25b6e4100e5af1d5e448/56936d945a3f0.jpg

        艾滋病(AIDS)由人類免疫缺陷病毒(HIV)感染所致,是世界上嚴重威脅人類健康的疾病之一,對AIDS的防治是目前全球嚴峻的社會問題和重大科研課題。目前有近30種抗HIV化學實體藥物被美國FDA批準上市,但是由于HIV遺傳異質性和基因組的高度變異性,致使病毒對這些藥物極易產生耐藥性,使其臨床應用受到很大限制。以多種藥物聯合應用為特征的高效抗逆轉錄病毒治療(俗稱“雞尾酒療法”)在一定程度上能增強持續抑制病毒復制的作用、緩解藥物耐藥性的產生。但是復雜的藥代動力學和藥物代謝學,各種藥物相互作用所帶來的更強的毒副作用與并發癥。迫使研究者不斷開發新型、高效、抗耐藥性的HIV抑制劑,同時不斷發現并確證藥物設計新靶點,不斷拓展抗艾滋病藥物設計新思路。

        近日,山東大學藥學院藥物化學研究所劉新泳教授、展鵬副教授聯合國際著名病毒學專家Erik De Clercq教授(比利時Leuven大學醫學院微生物與免疫學研究所)在藥物化學權威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上發表評述文章。該文從藥物化學的視角,針對抗艾滋病藥物研究領域三個關鍵科學問題:耐藥性極易產生、難以清除的潛伏病毒儲庫、生物利用度差(多數由于溶解度差),通過剖析大量研發實例,提出了相應的解決方案,總結了目前抗艾滋病藥物先導物發現和優化的策略。

        作者認為,綜合運用基于片段的藥物設計、組合化學及多層級虛擬篩選等方法發現全新骨架的HIV抑制劑是克服現有藥物耐藥性的有效途徑。對于藥物化學工作者而言,將對靶點具有一定親和力的分子片段改造成具有高親和力及成藥性的候選藥物依然是具有挑戰性的工作,這一結構優化的過程要更加依賴靶點的結構生物學信息;靶標誘導型動態組合化學、優勢片段組合庫的構建及原位篩選(in situ bioassays)等組合化學新理念的應用提高了發現HIV活性先導物的效率,特別是基于點擊化學組合庫的高通量篩選極大地拓展了優勢片段的化學空間及生物活性篩選的效率,但是該途徑目前主要局限于CuAAC-疊氮環加成反應,亟需將其它生物正交反應開拓性地運用到組合化學中;對于多層級虛擬篩選,如何提高打分函數的精度、靶點的柔性、降低假陽性率是需要解決的關鍵技術難題。

        以現有的活性分子為先導化合物,運用多靶點藥物設計、雙底物配體、抗體募集型分子設計等逐漸成為提高抗耐藥性、發現HIV抑制劑的新策略。但是運用這幾種策略進行結構修飾會導致目標化合物的分子量顯著增加、成藥性改變。此外,選擇合適的模版分子、并確定合適的抗體鏈接位點是抗體募集型分子設計的關鍵。

        提高配體效率、剔除hERG抑制、增加藥物駐留時間(residence time)等多目標結構優化理念目前也已應用到HIV抑制劑的結構優化中。作者提出,通過基于靶點結構合理設計共價抑制劑是提高藥物駐留時間的有效途徑,這一思路會逐步應用到HIV抑制劑的設計中。此外,基于靶點-配體復合物晶體結構的分子雜合、構象限制、環系的剖開等也是HIV抑制劑結構骨架演化(scaffold evolution)的常用方法。

        隨著人們對HIV-1分子生物學及結構生物學的深入研究,發現并確證一些抗艾滋病藥物作用的新靶點,如宿主因子、蛋白-蛋白相互作用、蛋白-核酸相互作用等,基于這些新靶點的關鍵氨基酸殘基及“底物包被”假說等新理念進行“精準”藥物設計也是克服現有藥物耐藥性的重要策略。

        多數HIV抑制劑水溶性較差導致其生物利用度較低,為解決該科學問題,近年來,磷酸酯、碳酸酯等新型前藥結構逐漸運用到水溶性差的HIV非核苷類逆轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑、gp120抑制劑、蛋白酶抑制劑的結構修飾中。特別是磷酸酯類gp120抑制劑前藥Fostemsavir(BMS-663068)即將進入臨床III期,成為近年來為數不多的突破性抗艾滋病首創藥物。

        HIV-1不能被徹底清除的主要障礙,是由于HIV-1的潛伏感染細胞(靜息記憶CD4+T細胞)所構成的潛伏儲庫(Reservoir)的存在。處于潛伏狀態的病毒多以原病毒cDNA的形式整合至宿主基因組中,難以受到病毒的致細胞病變效應,也不易受到高效抗逆轉錄病毒治療藥物的作用。如何激活潛伏感染的細胞儲存庫并聯合高效抗逆轉錄病毒治療藥物進行殺滅是根治艾滋病極具挑戰性的關鍵問題。盡管HDAC抑制劑用于激活潛伏病毒儲庫已經取得一定進展,但是距離臨床應用仍有艱難的道路要走。例如探明不同HDAC亞型在HIV潛伏病毒儲庫形成中的作用機制,在激活潛伏細胞的同時不增加未感染細胞被感染的敏感性,建立HIV潛伏感染細胞與動物模型,用于各種藥物或激活劑的篩選和檢測等,均是需要亟需解決的問題。

        總之,藥物化學傳統方法和藥物設計新理念、新技術在抗艾滋病藥物研發中綜合運用、相得益彰,并已取得了令人矚目的進展。有理由相信,藥物化學、結構生物學、計算化學等多學科交叉將在未來抗HIV藥物的研發中呈現更加光明的前景。(來源:中國生物技術信息網)

       
       
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