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      你知道艾滋病病毒的膜蛋白上有哪些廣譜中和抗體表位嗎?

      來源:

        艾滋病(獲得性免疫缺陷綜合征,AIDS)自 1981年在美國首次報告以來,其在全球流行已導致3900 萬人死亡,是人類面臨的嚴重公共衛生和社會問題。雖然高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)能有效抑制病毒的復制,提高患者的生存時間和生存質量,使艾滋病成為一種可控的慢性感染性疾病,但HAART治療不能徹底治愈艾滋病,因為艾滋病病毒感染早期即能夠在靜息記憶性CD4+T細胞、單核細胞、巨噬細胞及濾泡樹突狀細胞等形成病毒儲存庫,目前的HAART療法無法清除儲存庫,患者需終身服藥,一旦停藥儲存庫中的潛伏病毒即重新激活,迅速出現病毒反彈,這是艾滋病治愈的巨大挑戰。

        安全有效的艾滋病疫苗是預防艾滋病病毒傳播的迫切需求,然而,艾滋病困擾人類已三十余年,由于病毒變異大,病毒包膜蛋白表面高度糖基化和構象遮蔽阻止中和表位識別,加之對艾滋病病毒感染的免疫保護機制缺乏清晰認識等,至今尚無可供預防使用的有效艾滋病疫苗問世。誘導產生能中和不同亞型病毒的廣譜中和抗體是有效疫苗的重要目標,雖然現在還沒有研發出能誘導產生廣譜中和抗體應答的艾滋病疫苗,但多年的研究已經發現,在艾滋病病毒自然感染過程中,有部分感染者能夠產生針對膜蛋白保守區的廣譜中和抗體,這些廣譜中和抗體一般在病毒感染后2-3年出現,能以極低濃度中和大部分艾滋病毒株,對這些廣譜中和抗體的分離鑒定及其產生機制的探索可為有效艾滋病疫苗設計提供科學依據。近年來,隨著高通量中和抗體篩選和單克隆抗體分離技術的進步和廣泛應用,已經從感染者成功分離出上百個廣譜中和抗體。對這些廣譜中和抗體的識別表位進行鑒定發現,艾滋病病毒包膜蛋白上存在幾個主要的廣譜中和表位區(圖1),分別為病毒包膜蛋白gp120 上保守的 CD4 結合位點(CD4bs):b12、NIH45-46、VRC01、VRC07 及 3BNC117 等為針對此區域的廣譜中和抗體;V1V2聚糖區(V1V2-glycan):PG9、PG16、PGT141-145、CH01-04 及 PGDM1400等為針對此區域的廣譜中和抗體; V3聚糖區(V3-glycan):PGT121-123、PGT125-131、PGT135、10-1074 和2 G12等為針對此區域的廣譜中和抗體;gp120-gp41 交界面(gp120-gp41 interface): 35O22、PGT151 和 8ANC195等為針對此區域的廣譜中和抗體;gp41上的近膜端外部區域(menbrane proximal externalregion ,MPER):這是包膜蛋白 gp41 上的一個高度保守區域,對病毒融合過程至關重要,針對此區域的中和抗體包括 4E10、2F5 和 10E8 等[1]。

      圖1. 膜蛋白上的中和表位區及代表性廣譜中和抗體[1]

        廣譜中和抗體及其識別表位的篩選鑒定為利用反向疫苗學技術進行艾滋病疫苗研發提供了重要基礎,能夠產生廣譜中和抗體的感染者可作為潛在的通過疫苗誘導相似中和抗體的模型,通過模仿廣譜中和抗體在機體內與病毒共進化及親和力成熟過程,使用不同的天然膜蛋白進行序貫接種,以結合并激活廣譜中和抗體的未突變共同祖細胞,促使特異性前體B細胞分化成熟為分泌廣譜中和抗體的漿細胞(圖2),實現通過疫苗接種誘導產生廣譜中和抗體的目的[2]。

      圖2. 基于序貫免疫策略誘導廣譜中和抗體應答的模式圖[2]

        [1]. Haynes B.F., Shaw G.M., Korber B.,et.al. HIV-Host Interactions: Implications for Vaccine Design.Cell Host Microbe. 2016 Mar 9;19(3):292-303. doi: 10.1016/j.chom.2016.02.002.

        [2]. Burton DR. Advancing an HIV vaccine; advancing vaccinology. Nat Rev Immunol. 2019 Feb; 19(2):77–78. doi:10.1038/s41577-018-0103-6.

      (艾防中心病毒及免疫研究室供稿)

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